TRR 167:  Entwicklung, Funktion und Potential von myeloiden Zellen im zentralen Nervensystem (NeuroMac)

Fachliche Zuordnung Medizin
Förderung Förderung seit 2017
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 259373024
 

Projektbeschreibung

Es gibt verschiedene myeloische Zellpopulationen im zentralen Nervensystem (ZNS), die als Elemente des angeborenen Immunsystems unterschiedliche Funktionen im heranwachsenden, gesunden und erkrankten Gehirn haben. Untersuchungen mittels modernster Techniken in den Bereichen der Intravitalbildgebung, Einzelzellanalysen und anderer komplexer Methoden haben völlig neue Einsichten zu Ursprung, Entwicklung und Funktion verschiedener myeloischer Zellpopulationen im ZNS erbracht. In der 1. Förderperiode hat sich das NeuroMac Konsortium vor allem der Rolle von Mikroglia und anderer myeloischer Zellen im gesunden und erkrankten ZNS gewidmet. Der Schwerpunkt lag auf der Heterogenität myeloischer Zellen. Die Mitglieder des Konsortiums haben neue Einzelzellmethoden in das Gebiet der Neuroimmunologie eingeführt, darunter Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-Seq), Einzelzell-Sequenzierung der genomweiten Zugänglichkeit von Chromatin (scATAC-seq) und Einzelzell-Massenzytometrie (CyTOF), womit erstmalig verschiedene Zustände humaner Mikroglia und auch potenziell behandelbare krankheitsassoziierte Mikroglia-Cluster identifiziert werden konnten. In der 2. Förderperiode, die durch die Einschränkungen der Pandemie belastet war, haben wir den Schwerpunkt von Mikroglia auf ZNS-assoziierte Makrophagen um die Gefäße gelegt. Dazu haben wir neue transgene Mauslinien entwickelt, mit denen wir erstmalig selektiv Mikroglia oder andere ZNS-assoziierte Makrophagen genetisch modifizieren konnten. Dadurch gelang es uns, neue Entdeckungen zu den Interaktionen myeloischer Zellen mit benachbarten Zellen im ZNS wie glatten Muskelzellen der Arterien, Oligodendrozyten und Nervenzellen zu machen. In der 3. Förderperiode wollen wir unser Verständnis der Kommunikation zwischen verschiedenen Zelltypen im Gehirn und der lokalen Signale, welche die Entwicklung und Funktion von Mikroglia und ZNS-assoziierter Makrophagen bestimmen, verbessern. Dazu wollen wir neue genomische und proteomische Techniken mit räumlicher Auflösung einführen und die Einflüsse des Geschlechts und der Umwelt berücksichtigen. Da unser Konsortium zunehmend an therapeutischen Anwendungen myeloischer Zellen interessiert ist, wollen wir mit in vivo CRISPR-Cas9-Methoden potenzielle Ziele identifizieren. Die Translation unserer Ergebnisse auf den Menschen soll durch humanisierte Tiermodelle, Organoide, multidimensionale Einzelzell-Technologien und Patientenproben befördert werden. Der neue Standort München wird durch die dort vorhandene Expertise an innovativen humanen Stammzelltechnologien und hochauflösender Intravitalmikroskopie von großer Bedeutung für die Untersuchung humaner Mikroglia und ZNS-assoziierter Makrophagen sein. Das übergeordnete Ziel des NeuroMac Forschungsverbundes ist der Transfer präklinischer Erkenntnisse über myeloische Zellen im ZNS in die klinische Praxis. Dazu müssen die grundlegenden Mechanismen der Zellbiologie von Makrophagen im gesunden und erkrankten Gehirn besser verstanden werden.
DFG-Verfahren Transregios
Internationaler Bezug Israel, USA

Laufende Projekte

Abgeschlossene Projekte

Antragstellende Institution Technische Universität München (TUM)
Mitantragstellende Institution Albert-Ludwigs-Universität Freiburg; Charité - Universitätsmedizin Berlin; Freie Universität Berlin; Humboldt-Universität zu Berlin
Beteiligte Hochschule Ludwig-Maximilians-Universität München
Biomedizinisches Centrum München
Institut für Klinische Neuroimmunologie; Weizmann Institute of Science
Sprecher Professor Dr. Josef Priller, seit 1/2025; Professor Dr. Marco Prinz, bis 12/2024