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TRR 338:  LETSIMMUN - Lymphozyten Engineering für Therapeutische Synthetische Immunität

Fachliche Zuordnung Medizin
Biologie
Förderung Förderung seit 2021
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 452881907
 
Das Ziel der am CRC/TRR LETSIMMUN beteiligten Wissenschaftler und Ärzte ist, Immuntherapien mit modifizierten Lymphozyten als medizinisch vertretbare (sichere und wirksame), fortschrittliche (kontinuierliche Innovation) und allgemein zugängliche (für alle bedürftigen Patienten) Behandlung zu etablieren, die in verschiedenen klinischen Bereichen angewendet werden kann. Um dieses Ziel zu erreichen, müssen verschiedene Herausforderungen und Hürden überwunden werden. Kurzfristig müssen Probleme bei der Herstellung gelöst werden, die derzeit zu großer Variabilität von Zellprodukten beitragen. So muss z.B. die in vivo Persistenz und Qualität verbessert werden, um optimale Funktionalität zu gewährleisten und ein Wiederauftreten der jeweiligen Krankheit zu verhindern. Bei soliden Tumorerkrankungen stehen überzeugende Proof-of-Concept-Studien zur klinischen Wirksamkeit von gentechnisch veränderten Lymphozyten noch aus. Langfristigere Herausforderungen sind die Identifikation geeigneter Zielstrukturen (hohe Pathogen- bzw. Tumor-Selektivität), Rezeptoren (mit optimaler Signalübertragung, anhaltender T-Zell-Aktivität ohne Zellerschöpfung) und Lymphozyten-Subpopulationen (mit optimalen intrinsischen Eigenschaften für einen bestimmten Krankheitskontext), Zellmigration und Berücksichtigung von Mikromilieu-Faktoren (negative Regulatoren neutralisieren, positive Regulatoren verstärken) sowie Verbesserungen in der Herstellung (Hochdurchsatztechniken, patientenindividuelles Design). Diese Themen stehen deshalb im Fokus des Forschungsprogramms von LETSIMMUN. Das Team ist überzeugt, dass es mit der stetig wachsenden ‚Toolbox‘ an Lymphozyten-Engineering-Technologien immer realistischer wird, Lymphozyten mit höchster Präzision zu verändern, um Zielrezeptoren auf optimierte und sogar zeitlich kontrollierbare Weise zu exprimieren, und dass mit Hilfe von physiologischen, nicht-physiologischen und/oder künstlichen Regulatoren Lymphozyten so manipuliert werden können, dass sie gegen supprimierende Milieufaktoren resistenter werden und eine verbesserte Wirksamkeit aufweisen. Diese Art der synthetischen zellulären Immunität kann mit Sicherheitsmechanismen (z.B. logic gates, reprogrammierbare Rezeptoren, selektive in vivo Depletion oder Inaktivierung) und universelleren Spenderzellquellen kombiniert werden, um zukünftig klinische Zellprodukte bereitzustellen, die in Funktion und Qualität konsistenter sind und damit effizient und modular für verschiedene Krankheitsentitäten generiert werden können. Der CRC/TRR 338 wird in drei Hauptforschungsbereiche strukturiert (‚Rezeptorexpression und -funktion‘, ‚Zellmigration und -erhaltung‘,‘Signalwege und metabolisches Engineering‘), die von Zentralprojekten in den Bereichen „Biomathematik/Bioinformatik“ und „GMP-kompatibler Zellproduktgenerierung“ unterstützt werden. Um die Ausbildung junger Wissenschaftler und Kliniker zu fördern, wird eine integrierte Graduiertenschule als Kernstruktur des CRC/TRR 338 eingerichtet.
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Antragstellende Institution Technische Universität München (TUM)
 
 

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