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TRR 221:  Steuerung der Transplantat-gegen-Wirt- und Transplantat-gegen-Leukämie-Immunreaktionen nach allogener Stammzelltransplantation

Fachliche Zuordnung Medizin
Förderung Förderung seit 2018
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 324392634
 
Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (ASZT) ist eine kurative Therapieoption für Patienten mit Hochrisiko-Leukämie- und Lymphomerkrankungen oder mit schweren Fehlfunktionen der Blutbildung. Weltweit wurden bis heute etwa eine halbe Million Transplantationen durchgeführt und ca. 42 Millionen freiwillige Stammzellspender registriert. Neben dem Austausch der erkrankten Hämatopoese durch die gesunden Stammzellen des Spenders beruht die therapeutische Wirkung der ASZT auf der immunologisch vermittelten Eliminierung von hämatopoetischen Patientenzellen durch kotransplantierte Spenderlymphozyten. Für diese sogenannte Transplantat-gegen-Hämatopoese-Reaktion sind hauptsächlich Spender T-Zellen verantwortlich, die auch maligne hämatopoetische Zellen des Patienten attackieren, was als Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt (graft-versus-leukemia, GvL) bezeichnet wird. Trotz der großen Erfolge der ASZT erleidet etwa ein Viertel der Patienten nach Transplantation einen Krankheitsrückfall und bei etwa der Hälfte der Patienten richtet sich die Immunreaktion der Spenderlymphozyten auch gegen andere Körpergewebe (z.B. Haut, Darm, Leber), was zur Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (graft-versus-host disease, GvHD) führt. Zentrales Thema des TRR ist, die immunologischen Mechanismen des GvL-Effekts besser zu verstehen, um diesen therapeutischen Effekt zu verstärken, ohne das Risiko für eine GvHD zu erhöhen. Zur Erreichung dieses Ziels erforschen die beteiligten Wissenschaftler*innen im Projektbereich A innovative Verfahren der T-Zell-Programmierung und -Reaktivierung (z.B. gentechnischer Transfer von T-Zell-Rezeptoren und chimären Antigen-Rezeptoren, Einsatz von Gedächtnis T-Zellen mit Stammzelleigenschaften) zur gezielten Verstärkung des GvL-Effekts. Im Projektbereich B untersuchen sie die Pathomechanismen der GvHD und entwickeln neue Strategien zur effektiven Verhinderung oder Behandlung dieser Transplantationskomplikation, u.a. durch die spezifische Modulation von Zellsignalwegen, regulatorischen Immun(zell)-Netzwerken und pathogenitätsrelevanten Kofaktoren (z.B. Gewebeentzündungsvorgänge und Mikrobiom-Veränderungen). Die Strategien zur Stärkung des GvL-Effekts werden jeweils hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die GvHD untersucht, während umgekehrt GvHD-supprimierende Interventionen bezüglich ihres Einflusses auf die GvL-Wirkung getestet werden. Erfolgversprechende Strategien dieser grundlagenwissenschaftlichen Arbeiten sollen dann auf ihre klinische Wirksamkeit geprüft werden. Zahlreiche Mitglieder des TRR sind „Clinician Scientists“, die kontinuierlich eigeninitiierte klinische Studien im Bereich der ASZT und Zelltherapie (außerhalb des SFB) durchführen, von denen aktuell 23 gefördert sind oder sich in der Antragsphase befinden. Mit dieser Brückenfunktion zwischen Grundlagen- und Translationsforschung möchte der TRR seine Vision erreichen, nämlich die nachhaltige Verbesserung der Sicherheit und Wirksamkeit der ASZT.
DFG-Verfahren Transregios

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Antragstellende Institution Universität Regensburg
 
 

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