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SPP 2306:  Ferroptose: Von der Grundlagenforschung zur klinischen Anwendung

Fachliche Zuordnung Biologie
Förderung Förderung seit 2021
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 441859899
 
Die Ferroptose ist eine verbreitete Form des kontrollierten Zelltods, die durch spezifische metabolische Aberrationen und eine ungehinderte eisenabhängige (Phospho)Lipidperoxidation gekennzeichnet ist und mittlerweile mit einer Vielzahl von Erkrankungen in Zusammenhang gebracht wird. Es hat sich gezeigt, dass die regulatorischen Elemente der Ferroptose mit verschiedenen zellulären Prozessen in Verbindung stehen, wie dem Stoffwechsel mehrfach ungesättigter Fettsäuren (PUFAs), dem Mevalonatstoffwechselweg, dem Krebszyklus, sowie dem Eisen- und Cystein/Glutathion (GSH)-Stoffwechsel. Diesen wichtigen Stoffwechselwegen gemeinsam ist die zentrale Bedeutung des Selenoenzyms Glutathionperoxidase 4 (GPX4). Wegen seiner einzigartigen Fähigkeit, hochreaktive Lipidperoxide in Phospholipidmembranen effizient zu reduzieren, gilt es als Wächter der Ferroptose. Lipidperoxidation konnte auch in zahlreichen pathologischen Zuständen wie Ischämie/Reperfusionsverletzungen (IRI), Neurodegeneration und Leberintoxikation nachgewiesen werden, daher könnte Ferroptose auch einer Vielzahl an degenerativen Erkrankungen zugrunde liegen. Vor diesem Hintergrund könnte die Identifizierung verschiedener pharmakologisch manipulierbarer Ansatzpunkte der Ferroptose, wie des Cystin-Glutamat-Aminosäure-Antiportersystems xc-, der GPX4, des Ferroptose-Suppressorprotein-1 (FSP1), der Dihydrofolatreduktase (DHFR), der GTP-Cyclohydrolase (GCH1) und der 7- Dehydrocholesterin-Reduktase (DHCR7) neue Möglichkeiten für die Auslösung der Ferroptose im Zusammenhang mit bestimmten malignen Erkrankungen bieten. Während der ersten Förderperiode haben die Mitglieder dieses Konsortiums bereits bedeutende Forschungsbeiträge auf dem sich rasch entwickelnden und zukunftsträchtigen Gebiet der Ferroptose geleistet. Die zentralen Aufgaben im Schwerpunktprogramm liegen auch weiterhin auf der Entschlüsselung der mit der Ferroptose assoziierten, hoch komplexen transkriptionellen Netzwerke und Stoffwechselwege auf mehreren Ebenen. Angefangen bei grundlegenden Mechanismen und der Identifizierung neuartiger Regulatoren der Ferroptose über den chemischen Prozess der Lipidperoxidation, das metabolic rewiring, Untersuchungen zur Rolle von Eisen, sowie die Identifizierung neuartiger niedermolekularer Modulatoren der Ferroptose und potenzieller Biomarker bis hin zu präklinischen proof-of-concept-Modellen. Darüber hinaus strebt das SPP 2306 an, die in der ersten Förderperiode anhand biochemischer, zellulärer und pharmakologischer Modellsysteme gewonnenen Erkenntnisse auch auf Organismusebene in Mäusen und Menschen zu untersuchen. Ein vertieftes Verständnis dieser regulatorischen Netzwerke dürfte letztlich die Möglichkeit bieten, in den Prozess der Ferroptose gezielt einzugreifen - etwa im Rahmen von Krebsbehandlungen und bei Organschäden sowie bei der Vorbeugung oder Behandlung degenerativer Erkrankungen, bei denen Ferroptose eine zentrale Rolle spielt.
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