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TRR 36: Grundlagen und Anwendung adoptiver T-Zelltherapie
Fachliche Zuordnung
Medizin
Biologie
Biologie
Förderung
Förderung von 2006 bis 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 16707101
Krebs gehört zu den schwerwiegendsten Gesundheitsproblemen. Wenn klassische Behandlungsmethoden (Chemotherapie, Strahlentherapie, Chirurgie) versagen, gibt es kaum kurative Therapien. Obwohl verhältnismäßig selten, sind virale Erkrankungen und virusassoziierte Krebsarten, die in immundefizienten Patienten auftreten, ebenfalls schwierig zu behandeln. Daher besteht ein starkes Interesse, das Immunsystem zu nutzen, um Krebs und Infektionen zu bekämpfen. Kürzlich haben einige Studien den Weg für eine erfolgreiche Immuntherapie bereitet.
Der adoptive Transfer von virusspezifischen T-Zellen hat in der Mehrzahl der Patienten virale Immunität rekonstituiert. Des Weiteren zeigten allogene T-Zellen, die im Verlauf einer Knochenmarksstammzell-Transplantation transferiert wurden, trotz häufig auftretender Nebenwirkungen eine starke anti-leukämische Aktivität. Da jedoch die adoptive T-Zelltherapie schwer durchzuführen und arbeitsaufwändig ist, ist es im Vergleich zu antikörper- oder vakzinbasierenden Therapien die am wenigsten erforschte Form der Immuntherapie.
Neue Technologien, um antigenspezifische T-Zellen leichter zu generieren, die Verfügbarkeit einer großen Auswahl potenzieller Ziel-Antigene und ein besseres Verständnis von Immunregulation und Toleranzmechanismen rechtfertigen eine eingehende Analyse der adoptiven T-Zelltherapie.
Daher konzentriert sich diese Initiative auf adoptive T-Zelltherapie bei viralen Erkrankungen und Krebs. Zu diesem Zweck wurden Wissenschaftler aus Berlin und München mit Expertise in der immunologischen Grundlagen- und klinischen Forschung, Molekularbiologie, Virologie und der Erfahrung mit innovativen klinischen Versuchen ausgewählt.
Im Rahmen dieses bundesweit einmaligen Vorhabens sollen experimentelle Systeme entwickelt werden, um hoch effektive T-Zellen gegen eine Vielzahl krebsassoziierter Antigene zu generieren.
Parallel dazu wird die Gruppe Bedingungen identifizieren, die die beste Wirksamkeit adoptiv transferierter T-Zellen bezüglich Überlebensdauer, Migration und Funktion garantieren. Dies soll zunächst in experimentellen Krebsmodellen und später in klinischen Versuchen bei Patienten mit Viruserkrankungen oder Krebs getestet werden. Langfristiges Ziel ist die Verfügbarkeit routinemäßig einsetzbarer Reagenzien, die es erlauben sollen, innerhalb einer Woche ausreichende Mengen humaner T-Zellen mit beliebiger Spezifität für den klinischen Einsatz herzustellen.
Der adoptive Transfer von virusspezifischen T-Zellen hat in der Mehrzahl der Patienten virale Immunität rekonstituiert. Des Weiteren zeigten allogene T-Zellen, die im Verlauf einer Knochenmarksstammzell-Transplantation transferiert wurden, trotz häufig auftretender Nebenwirkungen eine starke anti-leukämische Aktivität. Da jedoch die adoptive T-Zelltherapie schwer durchzuführen und arbeitsaufwändig ist, ist es im Vergleich zu antikörper- oder vakzinbasierenden Therapien die am wenigsten erforschte Form der Immuntherapie.
Neue Technologien, um antigenspezifische T-Zellen leichter zu generieren, die Verfügbarkeit einer großen Auswahl potenzieller Ziel-Antigene und ein besseres Verständnis von Immunregulation und Toleranzmechanismen rechtfertigen eine eingehende Analyse der adoptiven T-Zelltherapie.
Daher konzentriert sich diese Initiative auf adoptive T-Zelltherapie bei viralen Erkrankungen und Krebs. Zu diesem Zweck wurden Wissenschaftler aus Berlin und München mit Expertise in der immunologischen Grundlagen- und klinischen Forschung, Molekularbiologie, Virologie und der Erfahrung mit innovativen klinischen Versuchen ausgewählt.
Im Rahmen dieses bundesweit einmaligen Vorhabens sollen experimentelle Systeme entwickelt werden, um hoch effektive T-Zellen gegen eine Vielzahl krebsassoziierter Antigene zu generieren.
Parallel dazu wird die Gruppe Bedingungen identifizieren, die die beste Wirksamkeit adoptiv transferierter T-Zellen bezüglich Überlebensdauer, Migration und Funktion garantieren. Dies soll zunächst in experimentellen Krebsmodellen und später in klinischen Versuchen bei Patienten mit Viruserkrankungen oder Krebs getestet werden. Langfristiges Ziel ist die Verfügbarkeit routinemäßig einsetzbarer Reagenzien, die es erlauben sollen, innerhalb einer Woche ausreichende Mengen humaner T-Zellen mit beliebiger Spezifität für den klinischen Einsatz herzustellen.
DFG-Verfahren
Transregios
Abgeschlossene Projekte
- A01 - Selektion von allorestringierten Peptid-spezifischen T Zellen für die adoptive Therapie von akuten Leukämien (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Frankenberger, Bernhard ; Schendel, Ph.D., Dolores J. )
- A02 - Transgene Mäuse mit humanem T-Zellrezeptor-Repertoire (Teilprojektleiter Blankenstein, Thomas )
- A03 - Verwendung von Peptid-Bibliotheken zur Gewinnung von Effektor und Helfer T Zellen aus immunsupprimierten Patienten für die adoptive T-Zelltherapie - HCMV als Modell (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Reinke, Petra ; Volk, Hans-Dieter )
- A04 - EBV/CMV bispezifische T-Zellen für die adoptive Immuntherapie (Teilprojektleiter Hammerschmidt, Wolfgang ; Moosmann, Andreas )
- A07 - T-Zellrezeptor-Gentransfer in CD4+- und CD8+-T-Zellen für die adoptive Therapie von Nierenzellkarzinomen (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Nößner, Elfriede ; Uckert, Wolfgang )
- A08 - Identifizierung allorestringierter T-Zell-Rezeptoren mit Spezifität für tumor-assoziierte Antigene von B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL) am Modell der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Krackhardt, Angela ; Mocikat, Ralph )
- A10 - Immunologische Charakterisierung von humanen Pathogen-spezifischen Spender-T-Zellen für die adoptive T-Zelltherapie (Teilprojektleiter Busch, Dirk ; Neuenhahn, Michael )
- A11 - "Versatile Gedächtnis T-Zellen" für die adoptive T-Zelltherapie - Identifikation, Charakterisierung und Strategien für deren klinische Anwendung (Teilprojektleiter Radbruch, Andreas ; Thiel, Andreas )
- A12 - RNAi-basierter Austausch des endogenen durch einen therapeutischen T-Zellrezeptor (Teilprojektleiter Uckert, Wolfgang )
- A13 - Verbesserte MHC Multimer-basierte Einzelzellanalyse zur Identifikation von TCR-Sequenzen mit "optimaler Avidität" für die adoptive Immuntherapie (Teilprojektleiter Busch, Dirk )
- A14 - T-Zelltherapie mithilfe chimärer Antigen Rezeptoren (CARs), die das Hepatitis B Oberflächen Antigen erkennen (Teilprojektleiterin Protzer, Ulrike )
- B01 - Tumor-Stroma-Zellen als Zielstrukturen adoptiv transferierter T-Zellen (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Kammertoens, Thomas ; Nößner, Elfriede )
- B02 - Adoptive T-Zelltherapie von Tumoren visualisiert durch nicht-invasive Bildgebungsverfahren (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Blankenstein, Thomas ; Na, Il-Kang )
- B03 - Graft-versus-Leukämie Reaktion nach T-Zelltransfer bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie und Stammzelltransplantation (Teilprojektleiter Borkhardt, Arndt ; Busch, Dirk ; Kolb, Hans-Jochem )
- B04 - Das humane c-MYC-Genprodukt als Fremd- und als Autoantigen im B-Zell-Lymphom- Modell der Maus (Teilprojektleiter Bornkamm, Georg Wilhelm ; Gerbitz, Armin ; Mautner, Josef )
- B05 - Effektor- und regulatorische CD4 T-Zellen bei der Tumorüberwachung (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Fillatreau, Simon ; Romagnani, Ph.D., Chiara )
- B06 - Modulation des Tumormikromilieus durch GPI-verankerte Chemokin-Mucin- Fusionsproteine und GPI-verankerte TIMP-Proteine (Teilprojektleiter Endres, Stefan ; Nelson, Peter Jon )
- B07 - Grundlagen homöostatischer T-Zellproliferation (Teilprojektleiter Schüler, Thomas )
- B08 - Redirektion von T-Zellen gegen Hepatitis B Virus infizierte Zellen: Vergleich chimärer und rekombinanter T-Zell-Rezeptoren (Teilprojektleiterin Protzer, Ulrike )
- B09 - Adoptive T-Zelltherapie zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms (Teilprojektleiter Heikenwälder, Mathias ; Willimsky, Gerald ; Zeitz, Martin )
- B10 - Adoptive T-Zelltherapie gegen Tumore mit Defekten in der Antigen-Prozessierungsmaschinerie (Teilprojektleiterin Seifert, Ulrike )
- B12 - "Targeting" des Sekretionswegs der T-Zellen zur Verbesserung der zyto-lytischen Effizienz bei adoptiver Immuntherapie (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Höpken, Uta Elisabeth ; Rehm, Armin )
- B13 - Aufklärung der molekularen Mechanismen, die zu einer Verbesserung der Effizienz der adoptiven T-Zelltherapie in der Leber beitragen (Teilprojektleiter Knolle, Percy Alexander )
- MGK - Integriertes Graduiertenkolleg (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Kammertoens, Thomas ; Nößner, Elfriede ; Uckert, Wolfgang )
- T01 - Auswahl allo-restringierter Peptid-spezifischer T-Zellen für die adoptive T-Zelltherapie akuter Leukämien (Teilprojektleiter Frankenberger, Bernhard )
- V01 - Verwaltungsprojekt (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Blankenstein, Thomas ; Busch, Dirk ; Schendel, Ph.D., Dolores J. )
- Z01 - "Core facility" zur Konstruktion und Charakterisierung T-Zellrezeptor-genmodifizierter T-Lymphozyten (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Frankenberger, Bernhard ; Schendel, Ph.D., Dolores J. ; Uckert, Wolfgang )
- Z02 - In situ histomorphologische Analysen von T-Zellen im Tumorgewebe (Teilprojektleiter Loddenkemper, Christoph ; Schulz, Stephan )
- Z03 - Plattform für die klinische Anwendung TCR- und CAR-genmodifizierter T-Zellen mit definierter Spezifität (Teilprojektleiter Hildebrandt, Martin ; Kolb, Hans-Jochem ; Uharek, Lutz )
Antragstellende Institution
Gemeinsam FU Berlin und HU Berlin durch:
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Mitantragstellende Institution
Freie Universität Berlin; Humboldt-Universität zu Berlin; Ludwig-Maximilians-Universität München; Technische Universität München (TUM)
Beteiligte Institution
Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ); Helmholtz Zentrum München
Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt
Institut für Molekulare Immunologie (aufgelöst); Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC)
Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt
Institut für Molekulare Immunologie (aufgelöst); Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC)
Sprecher
Professor Dr. Thomas Blankenstein